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        赵忠祥曾被诊断为良性的“鳞状细胞癌”为何如此凶险?期待免疫疗法助力!

          1月16日,78岁的赵忠祥老师因病去世。目前官方未透露具体癌种,但专家根据已知信息猜测,赵所患癌种可能是恶性程度极高的肺鳞状细胞癌,简称肺鳞癌。

          其子赵方发文悼念称,父亲2019年底身体不适,就医检查发现患癌,已经扩散。从确诊到去世,时间极短,可见病情的凶险。

          肺鳞癌又称肺鳞状上皮细胞癌,根据世界卫生组织2015年的统计,肺鳞癌约占肺癌总数的25%~30%,原发性肺癌的40%~51%,每年约有40万患者死于肺鳞癌。肺鳞癌包含乳头状鳞状细胞癌、透明细胞鳞状细胞癌、小细胞鳞状细胞癌、基底鳞状细胞癌等类型,常见的基因突变有FGFR1、STK11、SOX、PIK3CA、DDR2、PDGFRA、MDM2等。

          肺鳞癌在前期生长缓慢,转移晚,手术切除机会较多,5年生存率较高,但一旦发展到晚期,肺鳞癌对放疗、化疗均不如小细胞未分化癌敏感,治疗十分困难,恶性程度极高。前几年,靶向药物在肺癌领域不断产生突破性,然而我国发现的绝大多数(94%~95%以上)肺鳞癌患者EGFR/ALK基因突变都呈阴性,意味着我国只有极少数患者可以使用靶向药物,绝大部分只能依靠化疗“硬扛”。故而长期以来,晚期肺鳞癌患者即使接受化疗治疗,五年生存率也往往在10%以下。

          若发现时错过早期,已经有了转移,目前也已经有不少治疗方案。虽然肺鳞癌中出现EGFR突变的可能性比较少,不太可能有机会使用靶向治疗,但是目前肺鳞癌的一线单抗免疫治疗时代,患者的生存期有望获得显著延长。

          近几年,免疫治疗药物包括百时美施贵宝(BMS)的纳武单抗(O药)、默沙东的帕博利珠单抗(K药),以及辉瑞与德国默克共同开发的PD-L1药物Avelumab、阿斯利康的PD-L1药物Imfinzi等,都在肺鳞癌方面进行了多方位尝试,并取得不少突破性进展。

          其中,2015年5月4日,美国FDA批准O药二线治疗晚期鳞状细胞肺癌,这项治疗能让晚期鳞癌患者5年生存率达到16%,对于肺鳞癌来说可以说是历史性突破。之后,O药虽然曾一度在肺癌一线日,在BMS宣布的一项进展中,大家看到了O药进入肺癌一线的希望:在一线非小细胞肺癌临床试验CheckMate-9LA中,研究发现,O药+伊匹木单抗联合化疗相比于单独化疗,显著改善了患者总体生存期。一旦该疗法获得批准,O药的适应证可拓展到PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者,也许可借此冲击肺癌一线疗法。

          几乎同时期,在2019年11月26日,K药联合化疗在鳞状非小细胞肺癌适应症获批。该适应症基于全球多中心的III期临床试验KEYNOTE-407临床研究。结果显示,K药联合化疗中位总生存期17.1月,而单独化疗组只有11.6个月;K药+化疗组的中位无进展生存期是8.0月,而单独化疗组只有5.1月,K药+化疗降低了43%的疾病进展或死亡风险;K药+化疗组的客观缓解率高达62.6%,而单独化疗组只有38.4%;然而K药联合化疗发生严重不良反应的比例也高于单独化疗(74% vs 70%)。

          另外,由辉瑞与德国默克联合研发的PD-L1单抗Avelumab一线筛选的NSCLC(含鳞癌)的I期临床试验初步数据显示,客观缓解率(ORR)达到22.4%,中位无进展生存期(PFS)为17.6周,据了解,辉瑞和默克公司后续将会开展Avelumab对比含铂双药化疗方案一线阳性晚期NSCLC的III期临床研究。

          此外,2019年12月10日,国家药监局已批准阿斯利康旗下PD-L1药物Imfinzi(durvalumab 度伐利尤单抗注射液)上市,用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III期非小细胞肺癌,这是首个进入国内的PD-L1药物。

          今后,如何根据合适的标志物(如PD-L1表达状况、肿瘤突变负荷等)排兵布阵,为患者设计最为合适的治疗组合,使患者获益最大化,则成为最值得思考的问题。总之,免疫治疗在肺鳞癌中的临床应用与探索之路仍任重而道远,联合疗法将有越来越多企业尝试,以期获得突破性进展。

          虽然对于肺鳞癌患者而言,相比之前传统的化疗,免疫治疗可以让患者更好地获益。但总体来说,即使使用价格昂贵的PD-1/PD-L1药物,五年生存率往往也在20%上下,前路依旧艰难。而在企业不断通过联合等方法提高药物疗效、延长患者寿命的同时,加强对高危人群提高预防和筛查意识的宣传工作,依然迫在眉睫。

          据了解,赵忠祥老师在三年前曾发现肿瘤,也曾去医药检查并且做了穿刺,结果发现是良性。因为觉得穿刺不舒服,且结果为良性,所以他后来连续三年拒绝体检。但去年开始,赵忠祥突然消瘦,腿部浮肿,才再次去医药检查,这时癌细胞已经扩散到五脏六腑。

          事实上,所谓良性并不意味着不需要治疗和进一步检查。根据统计数据,90%的肿瘤患者死于复发和转移。临床上通常用肿瘤标志物观察、影像学和病理学诊断这三种方法来监测肿瘤复发和转移。但是,癌细胞却可以通过“休眠”骗过自身免疫系统,甚至骗过先进的医疗检测技术。而当临床检测手段发现异常时,癌细胞已经苏醒并且迅速转移,令人猝不及防。

          故现有研究团队正在尝试利用阻断“炎症唤醒休眠癌细胞”的通路,让休眠癌细胞永不苏醒。其中,大剂量维生素C疗法被认为可以在“休眠期”零副作用地抑制癌症复发。诺贝尔奖得主Pauling等人发现,每天静脉给予大剂量维生素C,能显著延长晚期肿瘤患者生存期和提高生活质量,诱导癌细胞死亡,可以考虑作为早期肿瘤患者预防癌症复发和转移的治疗措施。

          大剂量的维生素C之所以能够增加癌细胞死亡敏感性,与维生素C能够改变癌细胞铁代谢的关键通路有关:维生素C通过支持上皮屏障功能、促进氧化剂清除活性,潜在地抵抗环境氧化应激,从而缓解炎症反应,防止癌细胞被激活。美国堪萨斯大学医学中心的Yan Ma等还发现,癌症患者在化疗的同时静脉应用维生素C,既能减少化疗带来的不良反应,又能使化疗的效果增强。

          此外,肺鳞癌的发生与吸烟有密切关系,典型诱因还包括二手烟、家族史、有毒矿物和金属粉尘等。据了解,美国鳞状细胞癌的发病率最近30年有所下降就可能与美国近些年吸烟率下降相关。所以说,除了在筛查、治疗和防复发方面下功夫外,持续加强控烟、严格执行公共场所禁烟,也仍然是社会防治癌症的工作重点。

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